氯膦酸二鈉脂質(zhì)體清除腹腔駐留巨噬細(xì)胞助力炎癥后招募的單核巨噬細(xì)胞功能和分化研究

炎癥會(huì)改變組織巨噬細(xì)胞群的組成和功能，通常導(dǎo)致血液中單核細(xì)胞的大量募集以及組織駐留細(xì)胞的激活甚至喪失。雖然這些早期細(xì)胞過(guò)程已在各種組織和炎癥模型中得到了充分研究，但在炎癥后巨噬細(xì)胞群體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)如何恢復(fù)，以及炎癥對(duì)組織巨噬細(xì)胞功能可能產(chǎn)生的長(zhǎng)期影響仍不清楚。

在穩(wěn)態(tài)下，各組織中的常駐巨噬細(xì)胞共享核心髓系相關(guān)基因的表達(dá)，在此基礎(chǔ)上疊加組織特異性的轉(zhuǎn)錄、表觀遺傳和功能性特征。這些獨(dú)特的分子特征主要是在暴露于組織特異性環(huán)境信號(hào)時(shí)建立的，這些信號(hào)反過(guò)來(lái)驅(qū)動(dòng)組織特異性轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)。組織常駐巨噬細(xì)胞也具有多樣的發(fā)育起源，許多組織包含在胚胎發(fā)育期間主要播種的自我更新群體，以及來(lái)自骨髓的壽命較短的群體，這些群體似乎位于不同的解剖區(qū)域。然而，在缺乏胚胎播種巨噬細(xì)胞的情況下，循環(huán)單核細(xì)胞似乎能夠產(chǎn)生壽命較長(zhǎng)且在轉(zhuǎn)錄和功能上正常的常駐細(xì)胞，這表明起源本身可能并不是決定巨噬細(xì)胞身份的關(guān)鍵因素，而是組織特異性的、解剖上受限的信號(hào)和細(xì)胞間相互作用構(gòu)成了調(diào)控巨噬細(xì)胞壽命和基因表達(dá)的生態(tài)位。盡管少量看似與發(fā)育起源相關(guān)的轉(zhuǎn)錄差異可能區(qū)分存在于同一生態(tài)位內(nèi)的胚胎來(lái)源和單核細(xì)胞來(lái)源的常駐巨噬細(xì)胞，但有限的證據(jù)表明，即使這些差異也可能隨著時(shí)間逐漸被重編程?；谶@些觀察，有人提出，驅(qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞生存和增殖以及組織特異性轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)的信號(hào)和細(xì)胞間相互作用的競(jìng)爭(zhēng)決定了現(xiàn)有常駐巨噬細(xì)胞與招募單核細(xì)胞之間的平衡。

腹膜腔中的巨噬細(xì)胞調(diào)節(jié)腹膜B1細(xì)胞，并對(duì)腹膜腔及鄰近組織進(jìn)行免疫監(jiān)視，但它們也與許多病理狀態(tài)相關(guān)，包括子宮內(nèi)膜異位癥、術(shù)后粘連、胰腺炎以及轉(zhuǎn)移性癌癥。腹膜腔中存在兩種駐留性巨噬細(xì)胞群體：一種是數(shù)量豐富的所謂“大"腹膜巨噬細(xì)胞（LPM），它們?cè)谂咛テ谛纬刹勖^長(zhǎng)；另一種是較少見、壽命較短的MHCII來(lái)源單核細(xì)胞的“小"腹膜巨噬細(xì)胞（SPM）。LPM的轉(zhuǎn)錄特征依賴于轉(zhuǎn)錄因子GATA65和CEBPβ，而SPM則依賴于IRF4。LPM中GATA6的表達(dá)主要由網(wǎng)膜分泌的維甲酸驅(qū)動(dòng)，至少部分通過(guò)視黃醇X受體α和β（RXRα/β）。盡管LPM最初起源于胚胎，但隨著年齡增長(zhǎng)，這一群體會(huì)逐漸被來(lái)源于單核細(xì)胞的巨噬細(xì)胞替代，這一過(guò)程在雄性中發(fā)生得更快。因此，不同的更新速度會(huì)改變每個(gè)巨噬細(xì)胞的駐留時(shí)間，從而導(dǎo)致LPM在性別和年齡上的表型和功能差異。事實(shí)上，對(duì)腹膜巨噬細(xì)胞的單細(xì)胞RNA測(cè)序顯示，LPM由多個(gè)轉(zhuǎn)錄上不同的亞群組成，至少在女性中，這些亞群似乎代表了與不同駐留時(shí)間相關(guān)的狀態(tài)。然而，盡管固體器官中的組織駐留巨噬細(xì)胞通常被視為具有靜態(tài)結(jié)構(gòu)位點(diǎn)并包含穩(wěn)定細(xì)胞相互作用，如在多種組織中所描繪，腹膜巨噬細(xì)胞則“漂浮"在流動(dòng)環(huán)境中，暗示更復(fù)雜的相互作用控制其維持、身份和亞功能化。

在炎癥過(guò)程中募集的單核細(xì)胞來(lái)源巨噬細(xì)胞通常在轉(zhuǎn)錄、功能和表型上表現(xiàn)出與駐留細(xì)胞不同的特征，即使在通常由單核細(xì)胞補(bǔ)充駐留細(xì)胞的組織部位也是如此。然而，目前尚不清楚炎癥性巨噬細(xì)胞是否能夠重編程以成為駐留巨噬細(xì)胞，因此它們的命運(yùn)是主要由獲得適當(dāng)微環(huán)境信號(hào)調(diào)控，還是在初始分化階段就已被預(yù)定。在流感感染或博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺損傷后募集至肺泡空間的巨噬細(xì)胞可以持續(xù)存在數(shù)月，但與長(zhǎng)期駐留細(xì)胞相比，它們?nèi)匀槐Ａ麸@著的轉(zhuǎn)錄差異。值得注意的是，已定型的駐留巨噬細(xì)胞在異位組織部位進(jìn)行同種移植時(shí)表現(xiàn)出相對(duì)較差的定植和重編程能力，這表明巨噬細(xì)胞的分化可能導(dǎo)致可塑性顯著下降。無(wú)論如何，如果炎癥性巨噬細(xì)胞的重編程也具有時(shí)間依賴性，其持續(xù)存在預(yù)計(jì)會(huì)導(dǎo)致組織巨噬細(xì)胞群體功能能力的長(zhǎng)期改變。

在腹膜腔內(nèi)，無(wú)菌性炎癥可能通過(guò)細(xì)胞死亡或在纖維蛋白中的丟失導(dǎo)致LPM數(shù)量顯著減少，但這種損失的程度似乎取決于刺激類型和炎癥的嚴(yán)重性。雖然剩余的LPM可以在炎癥消退期隨后增殖，但包括腹部手術(shù)引起的腹膜炎在內(nèi)的腹膜炎癥，至少部分會(huì)使長(zhǎng)壽命LPM群體被骨髓來(lái)源的細(xì)胞替代，替代的程度似乎與先前在位細(xì)胞的損失程度相關(guān)。常駐群體被替代的功能意義仍不清楚。在本研究中，我們研究了腹膜腔，以探討什么因素調(diào)控炎癥巨噬細(xì)胞在無(wú)菌性炎癥后的命運(yùn)。通過(guò)采用異體移植來(lái)明確追蹤炎癥巨噬細(xì)胞，并識(shí)別環(huán)境在多大程度上控制這些細(xì)胞的命運(yùn)，我們證明輕度炎癥后浸潤(rùn)至腹膜腔的巨噬細(xì)胞可以長(zhǎng)期存活，但與現(xiàn)有的常駐巨噬細(xì)胞的競(jìng)爭(zhēng)會(huì)抑制其有效獲得成熟的常駐表型。與這一競(jìng)爭(zhēng)模型一致的是，嚴(yán)重炎癥導(dǎo)致現(xiàn)有常駐巨噬細(xì)胞的消失，使炎癥巨噬細(xì)胞能夠轉(zhuǎn)化為成熟的常駐細(xì)胞。因此，我們確認(rèn)了常駐腹膜巨噬細(xì)胞存在一個(gè)生化生態(tài)位。這一生態(tài)位的競(jìng)爭(zhēng)控制了單核細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞向成熟常駐巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化的能力，而競(jìng)爭(zhēng)失敗則使它們保持在高度增殖和免疫調(diào)節(jié)的狀態(tài)。

氯膦酸二鈉脂質(zhì)體清除腹腔駐留巨噬細(xì)胞助力炎癥后招募的單核巨噬細(xì)胞功能和分化研究：

論文信息：

論文題目：Recruited macrophages that colonize the post-inflammatory peritoneal niche convert into functionally divergent resident cells

期刊名稱：Nature Communications

時(shí)間期卷：12, Article number: 1770 (2021)

在線時(shí)間：2021年3月19日

DOI：doi.org/10.1038/s41467-021-21778-0

產(chǎn)品信息：

貨號(hào)：CP-005-005

規(guī)格：5ml+5ml

品牌：Liposoma

產(chǎn)地：荷蘭

名稱：Clodronate Liposomes

辦事處：Target Technology(靶點(diǎn)科技)